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Ambientado no Japão Feudal, Dororo é uma história de aventura e suspense, com toques de terror. Daigo Kagemitsu, vassalo de um general samurai oferece a 48 demônios 48 partes do corpo de seu filho que ainda não nascera, pedindo em troca o domínio sobre o Japão. O bebê nasce frágil sem partes importantes de seu corpo, e é logo atirado a um rio, de onde é resgatado por um curandeiro que lhe faz próteses e lhe salva a vida. O menino cresce sob o nome de Hyakkimaru e descobre a respeito de sua maldição: cada demônio daqueles 48 que ele matar o trará de volta uma parte de seu corpo, e logo sua humanidade roubada. Ele parte em sua jornada sobrenatural junto a Dororo, um menino ladrão, por entre fantasmas e demônios.